Après avoir passé un hiver humide et fastidieux près de la côte du Pacifique, Lewis et Clark quittent heureusement Fort Clatsop et se dirigent vers l’est pour rentrer chez eux.
Le Corps de la découverte est arrivé dans le Pacifique le mois de novembre précédent, après une traversée difficile au-dessus des montagnes Rocheuses. Leur séjour hivernal sur le côté sud du fleuve Columbia, surnommé Fort Clatsop en l'honneur des Indiens de la région, avait été affecté par le temps pluvieux, les voleurs d'Indiens et une pénurie de viande fraîche. Dans le Corps of Discovery, personne n’a regretté le départ de Fort Clatsop.
Quelques jours avant leur départ, les capitaines Lewis et Clark se préparaient pour la dernière étape de leur voyage. Lewis a reconnu la possibilité qu’une catastrophe puisse encore les empêcher de rentrer dans l’est du pays et il a prudemment laissé la liste des noms de tous les hommes de l’expédition au chef Coboway des Clatsops. Lewis a demandé au chef de donner la liste à l'équipage du prochain navire de commerce arrivé pour que le monde sache que l'expédition avait effectivement atteint le Pacifique.
Les jours précédents avaient été orageux, mais le 22 mars, la pluie a commencé à diminuer. Les capitaines ont accepté de partir le lendemain et ont fait un cadeau d'adieu de Fort Clatsop et de son mobilier au chef Coboway.
À 13 heures. En ce jour de 1806, le Corps of Expedition mit le cap sur le Columbia en pirogues. Après près d’un an de présence dans la nature, ils avaient épuisé l’importante réserve de matériel dont l’expédition avait commencé à partir; ils ne partirent alors qu’avec des bidons de poudre à canon, des outils, une petite cache de poisson séché et de racines, et leurs fusils. L'expédition avait presque tout dépensé.
Devant, se dressaient les pentes escarpées des montagnes Rocheuses, difficiles à franchir l’année précédente. Cette fois, cependant, Lewis et Clark eurent l’avantage de connaître l’itinéraire qu’ils emprunteraient. Néanmoins, ils savaient que le passage serait difficile et ils étaient impatients de retrouver les Indiens Nez Perce, dont ils auraient besoin pour traverser les montagnes.
Les mois à venir seront témoins de certains des moments les plus dangereux du voyage, y compris la confrontation violente de Lewis avec les Indiens Blackfeet près de la rivière Marias du Montana en juillet. Néanmoins, sept mois plus tard jour pour jour, le 23 septembre 1806, le Corps de la Découverte arriva aux quais de Saint-Louis, où leur long voyage avait commencé près de deux ans et demi auparavant.
