Après un long hiver, l'expédition Lewis et Clark quitte son campement chez les Indiens Mandan et reprend son voyage à l'ouest le long de la rivière Missouri.
Le Corps de la découverte avait commencé son voyage le printemps précédent et il est arrivé à la fin du mois d'octobre dans les grands villages de Mandan et de Minnetaree situés le long du cours supérieur du Missouri (au nord de Bismarck, l'actuel Dakota du Nord). Une fois arrivés dans les villages, Meriwether Lewis et William Clark ont demandé aux hommes de construire un fort fort en rondins. L’hiver suivant est rude, mais l’expédition contient de nombreuses provisions. Les deux capitaines ont tiré le meilleur parti de leur arrêt imposé, prenant des notes copieuses dans leur journal et préparant des cartes de leur itinéraire. Plus important encore, ils ont rencontré fréquemment les Indiens locaux, qui leur ont fourni des informations précieuses sur le pays mystérieux qui les attendait.
Alors que le printemps arrivait dans le Haut Missouri, Lewis et Clark se préparèrent à reprendre leur voyage. Lewis a écrit un long rapport pour le président Thomas Jefferson qui serait renvoyé à Saint-Louis avec 16 hommes voyageant sur le grand quillard de l’expédition. Bien que Lewis n'ait pas encore exploré de pays vraiment inconnu, son rapport fournit de nombreuses informations précieuses sur la région du cours supérieur du Missouri et ses habitants. Il a prédit avec optimisme que l'expédition serait en mesure d'atteindre le Pacifique et de bien commencer le voyage de retour avant l'hiver prochain. «Vous pouvez donc vous attendre à ce que je vous rencontre à Monachello en septembre 1806», a-t-il déclaré au président.
En fait, le voyage a été plus difficile et plus lent que ce que Lewis avait prévu. L’expédition a passé l’hiver de 1805-1806 le long de la côte du Pacifique et Lewis n’a finalement rencontré Thomas Jefferson à Washington que le 1 er janvier 1807. Cependant, comme Lewis et Clark s’apprêtaient à quitter Fort Mandan ce jour-là 1805, ils ne connaissaient pas les épreuves à venir et étaient probablement remplis d'optimisme et d'enthousiasme. Alors que le bateau à quille s’éloignait et commençait à descendre du Missouri avec le rapport de Lewis à Jefferson, le Corps de la découverte (et sa guide, Sacagawea) a repris la tâche beaucoup plus difficile de ramer leurs petits bateaux en amont.
Cette nuit-là, Lewis écrivit dans son journal: «Nos navires étaient composés de six petites pirogues et de deux grandes pirogues. Cette petite flotte, bien que moins risquée que celle de Columbus ou du capitaine Cook, était toujours considérée par nous avec autant de plaisir que ceux que ces aventuriers méritamment célèbres ont jamais vus. "Alors que Lewis commençait son voyage dans un pays" sur lequel le pied de l'homme civilisé n'avait jamais marché », a proclamé ce jour de départ comme« l'un des plus heureux de ma vie ».
